Geboren wurde Pius X. als Joseph Melchior Sarto in Riese, das politisch zu der Provinz Venetien gehört, kirchlich dem Bischof von Treviso untersteht und bis 1866 unter österreichischer Herrschaft war. Nach zwei Jahren Volkschule in Riese wurde er auf das Gymnasium nach Castelfranco Veneto geschickt. 1850 trat er in das Priesterseminar zu Padua ein. Er wurde 1858 zum Priester geweiht, 1875 wurde er Domherr in Treviso, 1884 Bischof von Mantua, 1893 Patriarch von Venedig und fast gleichzeitig Kardinal (Titelkirche: S. Bernardo alle Terme). 

Am 4. August 1903 wurde er nach viertägigem Konklave zum Nachfolger von Papst Leo XIII. gewählt. Die Wahl erfolgte im siebten Wahlgang. Noch zu Beginn des Konklaves hatte der Kardinalstaatssekretär Mariano Rampolla del Tindaro als aussichtsreichster Kandidat gegolten. Tatsächlich erhielt Kardinal Rampolla in den ersten drei Wahlgängen auch jeweils die meisten Stimmen, wenngleich keine zur Wahl ausreichende Mehrheit. Nach dem zweiten Wahlgang ließ Kaiser Franz Joseph ein Veto Österreichs gegen eine etwaige Wahl Rampollas erklären. Ob dies aber tatsächlich der Grund für die spätere Wahl Kardinal Sartos gewesen ist, lässt sich nicht verifizieren. Er wurde trotz heftiger Gegenwehr im 7. Wahlgang gewählt und nahm den Namen Pius an, den zuletzt der Papst des Unfehlbarkeitsdogmas, Pius IX., getragen hatte. Die Krönung fand am 9. August 1903 im Peterdom statt.

Pius X. verurteilte den Modernismus in zahllosen Veröffentlichungen, unter anderem 1907 in dem Dekret Lamentabili und in der Enzyklika Pascendi. 1910 führte er den Antimodernisteneid ein. So ging er einerseits als unbeugsamer Antimodernistenpapst in die Geschichte ein, andererseits führte er im innerkirchlichen Bereich Reformen von bleibenden Wert insbesondere in Bezug auf die Eucharistie durch, für deren Feier er als Prinzip die actuosa participatio (tätige Teilnahme) des Volkes formulierte, das dem Gottesdienst weitgehend passiv beiwohnte. Dieses Prinzip wurde später durch das 2. Vaticanum ausgeweitet. Berühmt wurde Pius X. u.a. durch die Empfehlung des täglichen Kommunionempfangs sowie durch die Zulassung der Kinderkommunion. Sein Anliegen war es, der Religion eine größere gesellschaftliche Wirksamkeit zu verschaffen.

Im persönlichen Umgang war er spontan, freundlich und legte auf sein hohes Amt keinen besonderen Wert. So empfing Papst Pius an einem Sonntag römische Pfarrkinder auf dem Piniushof, die ihm Turnübungen widmeten. Persönlich zeigte er sich schon in jungen Jahren außerordentlich bedürfnislos.

In sein Pontifikat fallen mehrere Auseinandersetzungen mit europäischen Staaten, so wurden die diplomatischen Beziehungen zu Spanien und Frankreich abgebrochen und 1905 das Konkordat mit Frankreich (von 1801) aufgehoben. Die düsteren Ahnungen des Papstes wurden in der Katastrophe des 1. Weltkriegs bestätigt.

Feliksa Kozłowska und Jan Maria Franciszek Kowalski wurden am 5. April 1906 durch Papst Pius X. exkommuniziert. Feliksa Kozłowska ist die erste Frau, die ein Papst exkommunizierte.

Pius X. starb am 20. August 1914 in Rom und ist im Petersdom beigesetzt. Entgegen der Tradition wurde sein Leichnam auf eigenen Wunsch nicht einbalsamiert. Sein Nachfolger war Papst Benedikt XV.

Pius X. wurde durch Papst Pius XII. im Jahr 1951 selig- und im Jahr 1954 heilig gesprochen. Seitdem ist sein Leichnam in einem Glassarg im Petersdom aufgebahrt, das Gesicht durch eine Metallmaske verdeckt. Er ist der erste heilig gesprochene Papst seit Pius V. im 16. Jahrhundert.

Sein Pontifikat war gekennzeichnet durch folgende Schwerpunkte:

• „Alles in Christus erneuern!“
• Förderung der Liturgie und des liturgischen Gesangs (Gregorianik)
• Erneuerung des Breviers
• Frühkommunion der Kinder
• Häufige Kommunion aller Gläubigen
• Demaskierung des Liberalismus und des katholischen Liberalismus als die größten Feinde der Kirche („Von nun an sitzt der Feind im Inneren!“)
• Verteidigung der Kirche gegen den Modernismus